È ancora in via di sperimentazione, ma un nuovo protocollo a base di RNA messaggero (mRNA) potrebbe eliminare il ricorso alla chemioterapia come preparazione al trapianto di cellule staminali in terapia genica. Una delle più importanti barriere che limitano l’applicazione della procedura. A mettere a punto il nuovo protocollo un gruppo di ricercatori dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (SR-Tiget), guidati da Luigi Naldini. I risultati dello studio, realizzato con il finanziamento di Fondazione Telethon, sono stati pubblicati su Cell.
Chemio e radio-terapia addio?
In particolare i ricercatori dell’SR-Tiget hanno combinato approcci molecolari e innovative tecniche basate sull’RNA messaggero, ottenendo un nuovo protocollo terapeutico più sicuro e meno debilitante, che promette di allargare il numero di pazienti e di malattie per un cui la terapia genica potrebbe costituire un’opzione concreta.
“I risultati ottenuti rappresentano un traguardo importante per le applicazioni di terapia genica basata sulle cellule staminali del sangue e spianano la strada verso regimi terapeutici che non prevedano più l’impiego di chemio o radio-terapia, minimizzando gli effetti collaterali a breve e a lungo termine causati dall’elevata tossicità di questi trattamenti” commenta Luigi Naldini, direttore di SR-Tiget e professore ordinario di Istologia e di Terapia genica e Cellulare presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano.
Il protocollo di terapia genica
La terapia genica mira a correggere nelle cellule “malate” la funzione di un gene difettoso, mediante il trasferimento di una versione corretta e funzionale dello stesso gene. Nel contesto delle malattie ematologiche, un tipico protocollo di terapia genica prevede tre fasi, intervallate anche da parecchi giorni: la raccolta delle cellule staminali del sangue dal paziente, la loro correzione genetica in laboratorio e, infine, la loro re-infusione (o trapianto) nel paziente.
Nella prima fase, il paziente viene sottoposto a un regime farmacologico che spinge una parte delle cellule staminali ad abbandonare la nicchia nella quale risiedono all’interno del midollo osseo per raggiungere la circolazione sanguigna. Questo trattamento è anche noto come “mobilizzazione” ed è in genere molto ben tollerato. Una volta raggiunto il sangue, le cellule staminali possono essere prelevate, purificate e trasferite in laboratorio, dove vengono corrette geneticamente con vettori lentivirali per il trasferimento genico o con le procedure di editing con Crispr.
Il ruolo della chemioterapia
Prima di poter ritrapiantare le cellule corrette è però necessario “fare loro spazio” nel midollo osseo del paziente, dove possano attecchire e ripopolare con la loro progenie corretta tutte le linee cellulari sanguigne. Bisogna eliminare le cellule staminali portatrici della mutazione patologica che sono rimaste nel paziente e nel frattempo hanno rioccupato tutta la nicchia. Per farlo si deve ricorrere a protocolli, chiamati di “condizionamento”, a base di chemioterapia o di radioterapia, che come tutti i trattamenti di questo tipo sono associati a un’elevata tossicità sia acuta (danni alle mucose, alto rischio di infezioni talvolta anche letali) sia a lungo termine (danni agli organi, secondi tumori, sterilità) e vengono quindi applicati solo in pazienti in condizioni di riceverli e per il trattamento di gravi malattie. Quest’ultimo passaggio rappresenta quindi la barriera principale a un utilizzo più ampio e sicuro delle cellule staminali in terapia: il suo eventuale superamento rappresenta da molti anni il miraggio di molte ricerche sperimentali.
Il nuovo protocollo
L’idea alla base della scoperta è quella di mettere in competizione tra loro le cellule corrette con quelle residenti e ancora portatrici della mutazione, rendendo più difficile a queste ultime – e più facile alle prime – ripopolare la nicchia staminale all’interno del midollo.
“Nel nostro lavoro abbiamo dimostrato come i farmaci impiegati per la mobilizzazione – se utilizzati massimizzandone l’efficacia – possono da soli creare, in una finestra temporale ristretta, lo spazio sufficiente nel midollo osseo necessario all’attecchimento delle cellule staminali corrette senza l’impiego di regimi di chemio o radioterapia” spiega Attya Omer Javed, prima autrice dello studio.
La tecnologia a mRNA
Il primo passo è stato sfruttare appieno il trattamento di mobilizzazione: per poter funzionare, questo trattamento danneggia le proteine di superficie che le cellule staminali del sangue usano per ancorarsi all’interno del midollo, ma i ricercatori hanno osservato che queste “proteine-ancora” vengono efficacemente ricostituite nelle cellule corrette durante la fase di coltura in laboratorio. Se reinfuse al picco di un trattamento di mobilizzazione, le cellule corrette hanno quindi un vantaggio nell’occupare la nicchia rispetto a quelle appena esposte al trattamento. Per potenziare ulteriormente il loro vantaggio, i ricercatori hanno pensato di utilizzare la tecnologia a RNA messaggero (la stessa usata per lo sviluppo dei vaccini contro il Covid-19) e favorire una espressione superiore a quella fisiologica, ma pur sempre temporanea, delle proteine-ancora.
“Abbiamo iniziato a testare l’utilizzo di RNA messaggero per promuovere l’espressione temporanea di un gene ancora prima dello sviluppo dei moderni vaccini a mRNA. Ora, forti degli straordinari risultati in termini di efficacia e sicurezza nei vaccini, possiamo sperare in una transizione più rapida in clinica» spiega Naldini.
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Badalà/Lombardo (Cliente Sorgente)
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